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国产新冠病毒灭活疫苗初步成果公布：安全性、

2024-01-17

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6月16日，国药集团中国生物武汉生物制品研究所研制的新冠病毒灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验盲态审核暨阶段性揭盲会举行。目前，根据随机双盲对照实验的结果，在18～59岁年龄组中，该灭活疫苗安全性、有效性良好，接种疫苗组在0和28天分别接种一针，所有受试者都产生了中和抗体，并且滴度高。也就是说，按照公布的结果来看，抗体显示出一定的保护作用。当然，目前的数据只是Ⅱ期临床试验的，接下来还需要Ⅲ期临床试验，扩大样本量，进一步评价疫苗的安全性、有效性。读懂灭活疫苗灭活疫苗的具体做法是，加热或者用化学试剂，把病毒杀死，使其失去致病力，但因为病毒表面的蛋白仍然存在，注射到人体，同样可以触发免疫反应。这里病毒就好像一头野兽，已经被制作成标本，但形态上还是完整的。狂犬疫苗、流感疫苗以及手足口病疫苗都是这一类疫苗。灭活疫苗研发相对成熟，只要筛选出适用的毒株，能规模化生产即可，通常来说安全性比减毒活疫苗更好，另外，只要不破坏病毒表面能引发免疫反应的蛋白关键部位，疫苗有效性也不是问题。灭活疫苗的短板可能是：1）产量的迅速放大；2）往往需要多次接种才能产生有足够保护力的抗体，在作为应急疫苗使用时也有所不足；3）研发及生产涉及病毒培养，对生物安全要求相对较高，有生物安全风险。国内目前有数家单位已经制备了灭活疫苗样品，报送国家食品药品检定研究院进行申报注册检验。由于灭活疫苗的生产对生物安全等级要求高，中国生物武汉所和北京科兴公司都已经开始修建P3（生物安全三级）灭活疫苗生产车间，一旦完成临床研究，取得正向结果，第一时间可以有灭活疫苗生产上市。不同的疫苗研发路线，各有优缺点针对本次新冠病毒疫苗的开发，多个国家的不同研究团队有不同策略，其中有的传统，有的新锐。除了灭活疫苗之外，还有减毒活疫苗等几种。减毒活疫苗，将野马驯化为坐骑这种疫苗我们并不陌生，预防脊髓灰质炎的糖丸就是一种减毒活疫苗。顾名思义，活疫苗指的是疫苗用了活性的病毒，不过经过了改造，毒性减弱，通常没有致病性。就好像野马经过驯化，成为了听话的坐骑，但奔跑的功能还在。除了脊灰减毒活疫苗，麻腮风、水痘，以及我国第一个出口海外的拥有自主知识产权的乙型脑炎疫苗，都是减毒活疫苗。减毒活疫苗最大的优点在于，活病毒感染人体的效果接近自然感染，一般来说免疫效果好，免疫应答速度快。疫苗生产成本也不高，容易量产。但减毒活疫苗的缺点也非常明显，就是需要做出毒力恰到好处的毒株，研发时间长，还有极低概率的致病风险。减毒活疫苗像被驯服的马丨pixabay重组蛋白疫苗，直接使用野兽的皮毛重组蛋白疫苗就是近来疫苗研发的热门方向，因为它安全性好、成本也低。这种疫苗研发方法，根本不需要分离获得病毒株，只需要根据病毒的序列，表达出大量的病毒抗原蛋白，制成疫苗即可。也就是说这种疫苗会直接注射能引发免疫反应的蛋白质，就好像直接把野兽的皮毛拿来使用。乙肝、宫颈癌和戊肝疫苗都是这种方法的作品。重组蛋白疫苗技术路线最大的优点是安全性高。但是，这种技术的难点在于，需要这个蛋白能折叠成和病毒上相同的结构。重组蛋白疫苗像野兽皮毛丨pxfuel病毒载体疫苗，“披着狼皮的羊”这种技术的精髓就是“披着狼皮的羊”。把新冠病毒表面的蛋白，想办法安在其他并没有威力的病毒表面。这里的“载体”，指的就是这种没了威力的其他病毒，也就是“羊”。目前已经上市的载体病毒疫苗不多，都没有大规模得以应用。腺病毒载体是最常用的病毒载体之一。本次新型冠状病毒疫情发生以后，国内外以腺病毒为载体开发针对性疫苗的研究团队很多。其中，军科院/康希诺团队的腺病毒载体疫苗于4月12日进入临床II期阶段。病毒载体疫苗像“披着狼皮的羊”丨pxfuel核酸疫苗（DNA疫苗 /mRNA疫苗），人体自己合成野兽皮毛这种方式区别于重组蛋白的方法，是直接给人体注射病毒抗原蛋白的编码核酸，再由人体的细胞自己合成病毒的抗原蛋白，产生免疫应答。同样不涉及到任何病毒的操作，相当于直接发挥“皮毛”的功效，只不过这一次连皮毛都是利用人体自己合成的。核酸疫苗方法的优点是，制作工艺比较容易标准化，疫苗的原料靠化学合成就可以，利用已有的通用设备规模化生产相对容易。挑战在于安全性、保护效果和有效性。核酸疫苗像合成的皮毛丨pxfuel疫苗研发过程漫长而复杂，每一步都充满不确定虽然技术的更新换代正在缩短疫苗研发时间，但寻找抗原、评估安全性并选择最佳候选疫苗、临床开发、注册审批、生产等不可或缺的步骤做下来，疫苗开发周期仍旧十分漫长。任何一步进行得不顺利，都会拖慢甚至终结整个研发过程。寻找抗原抗原的寻找是一个发展变化的过程。针对本次新冠病毒，总体来说，寻找抗原的主要路线还是根据病毒自身的性质，为候选疫苗量身打造一个安全且能有效激发免疫系统的抗原，作为候选疫苗的主要有效成分。同时，抗原的选择，也是不同研究团队本身所擅长技术路线的设计和验证过程。寻找抗原像量体裁衣丨pxfuel评估安全性并选择最佳候选疫苗疫苗是给健康人群使用的特殊药品，其安全性评价是一个贯穿非临床试验、临床试验和上市后评价的漫长过程。如果只看临床前研究阶段，主要就是利用不同动物验证疫苗的长期毒性、急性毒性、局部刺激性、过敏性、生殖毒性（如果育龄女性有接种的考虑）。疫苗的安全性评价通常要求在专门的实验室进行，往往需要数月或者更长时间。选择候选疫苗的工作，其实也就是对疫苗有效性和保护力的临床前研究的验证，往往是在安全性评价之前，或者是部分与安全性评价试验同步进行的。如果这些疫苗能够保护现有新冠模式生物在新冠病毒攻击后不发病，更没有出现抗体依赖的疾病增强作用（antibody - dependent enhancement, ADE），才能作为一个真正有效的候选疫苗。保证安全性丨pxfuel临床开发（各期临床试验）疫苗的临床试验一般来说分为四期。Ⅰ期试验重点观察安全性和临床耐受性，观察对象一般为健康成人，通常是小范围的，国内一般设计20~30人。Ⅱ期试验目的是，观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果和一般安全性信息。国内要求最低样本量为300例。很多在动物实验中验证有效的疫苗，往往是因为Ⅱ期试验无法验证其有效性而宣布失败。Ⅲ期试验目的为，全面评价疫苗的保护效果和安全性，该期是获得注册批准上市的基础。根据疫苗的不同性质、其预防的不同疾病，不同疫苗Ⅲ期试验设计差别非常大。有些疫苗研发即使采取了非正常顺序，时长也需要5~10年，往往就是III期临床试验所需时间比较长。对于新冠病毒肺炎这种新发、突发传染病，可能需要在其流行区域进行Ⅲ期临床试验，观察对照组和试验组之间的病毒感染差异。Ⅳ期临床试验是疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价。我国的疫苗临床试验基本都由疫苗研发或生产企业作为申办方，由各省疾控中心作为研究者落实具体实施。与普通药物往往在医院进行临床研究是不同的。各阶段临床试验丨pxfuel注册审批与生产首批疫苗完成临床前研究和临床前安全性评价工作后，疫苗企业递交相关材料申请临床试验；获得批准后进行各期临床研究，达到符合预期的临床结果和报告提交后，才有可能获批上市。之后，疫苗企业一般需要在药监管理机构的监查下，连续生产三批合格的疫苗，才能获得疫苗生产许可证，以保证企业的生产工艺是稳定的。最终生产的每批上市疫苗，以及之前制造的临床用疫苗，都必须通过企业自检和中国食品药品检定研究院的检定双合格方可放行。上市药品的放行国家检验称为批签发。生产（质量控制）疫苗的质量控制大致来说可以分为三个阶段，第一是对疫苗生产原料的质量控制，第二是对生产过程的质量控制，第三是对疫苗生产的中间产物及最终产品实行检验检测。这三部分是保证疫苗质量及安全性的重要条件，缺一不可。质量控制丨pxfuel遵照传统的流程，疫苗从研发到上市可能需要5~10年，这个速度显然是现在的人们无法接受的。在目前的紧急态势下，在政策上为疫苗研发寻找“捷径”并非不可能。饱和式的科研投入，全方位的资源倾斜，多条线工作的同时开展，科研人员夜以继日的努力付出，评审机构无间歇滚动式的审评审批，都是新冠疫苗快速研发提前问世的基础。或许在未来一段时间，全球对疫苗的需求是天文数字；同时也需要更加安全、有效，易于生产、运输和接种的疫苗，对疫苗的生产成本和量产能力也会有较高的要求。不同技术路线的疫苗，在疫情不同阶段的将来都有可能脱颖而出。作者：康庄编辑：桔子，odette，代天医本文来自果壳，未经授权不得转载.如有需要请联系sns@guokr.com

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